|
A történet a múlt század derekáig megy vissza, amikor az olasz Ascanio Sobrero előállította a nitroglicerint, ezt a folyékony robbanóanyagot, amelyből Alfred Nobel megalkotta a dinamitot. Sobrero azt is megfigyelte, hogy ez a vegyület fejfájást okoz, ezért amikor később Nobelnek nitroglicerint rendelt az orvosa mellkasi fájdalmat okozó szívbajára, a neves kémikus nem volt hajlandó bevenni, holott akkoriban már ismeretes volt, hogy oldja a szívtáji fájdalmat. Az azonban jóval később derült ki, hogy a nitroglicerinből felszabaduló NO-gáz a gyógyító tényező. (Erről már lapunk 1993. évi 21. számában részletesen írtunk. – A szerk.)
EDRF = NO
Ezt a fölfedezést Murad 1977-ben tette, s azt is felismerte, hogy ez a gáz elernyeszti a simaizomsejteket. Furchgott más utat választva jutott végül is ugyanerre a felismerésre.Ő különböző gyógyszereknek a vérerekre tett hatását vizsgálta, s azt tapasztalta: egyáltalán nem mindegy, hogy az erek belső sejtrétege (az endotélium) ép-e vagy károsodott. 1980-ban figyelt fel arra, hogy az acetil-kolin, ez a közismert ingerületátvivő anyag csak akkor idézi elő az érfal simaizomzatának elernyesztését, ha az endotélium sértetlen.
Ebből ar- ra következtetett, hogy az endotélsejtekből válik szabaddá az az anyag, amely izomernyedésre vezet. Ezt az anyagot endotéliumból származó ernyesztő tényezőnek (an- gol elnevezésének kezdőbetűivel EDRF-nek) nevezte el. Akkor még nem tudta, hogy ez az anyag a Murad által felismert NO. A két szál Ignarro munkássága ré- vén futott össze (csaknem egyidejűleg, ám tőle függetlenül Furchgott és a Kentben levő Wellcome Kutatólaboratóriumhoz tartozó S. Moncada is rájött erre):
1986-ban kimutatta, hogy az EDRF és a NO egy és ugyanaz az anyag. Amikor erről még annak az évnek a derekán egy kongresszuson beszámolt, a tudományos világ számára bizonysággá vált, hogy egy gáznemű anyag is jelátvivő lehet az élővilágban. Ez nem kis szenzációt keltett, hiszen az addig légszennyező anyagként ismert, a keletkezésétől az átalakulásáig mindössze néhány másodpercig létező molekula anélkül hat, hogy a többi jelátvivő anyaghoz hasonlóan kötőanyaga (receptora) volna a sejtek felszínén. Ehelyett egyszerűen átdiffundál a sejthártyán, s a sejt belsejében végzi el a dolgát. A kémiai vizsgálatokból azt is tudjuk, hogy az NO-nak páratlan számú elektronja van, ezért nagyon reakcióképes szabad gyök. Ekképp az oxigénnel ugyanúgy reagálni képes (például peroxinitritet – ONOO- – hozva létre), mint bizonyos fémekkel, köztük a vassal. A belőle létrejövő nitrózoniumion (NO+) és nitroxilion (NO-) pedig a szulfhidrilcsoportokkal (-SH) nitrózotiolokat alkot. Ennek a reakciónak nemcsak a fehérjék térbeli szerkezetének a módosításában van szerepe, hanem az NO tárolásában és szállításában, sőt hatástalanításában is, hiszen ez a gáz nagy adagban bajt okozhat. Erre az a legismertebb példa, hogy a baktériumos fertőzés nyomán szabaddá váló sok NO okozta nagyarányú értágulás miatt nagymérvű vérnyomásesés, következésképp vérkeringési sokk következhet be.
Aminosavból képződik NO nemcsak a testbe bejutó anyagokból (például gyógyszerekből) szabadul fel, hanem a szervezetünk- ben is kialakul. Forrása az arginin nevű aminosav, amelynek az egyik aminocsoportja két lépésben oxidálódik, s így hidroxi-arginin köz bejöttével citrullin és NO keletkezik.
Ezt a reakciót a nitrogén-oxid-szintáz (NOS) végzi, ennek három válfaját kü- lönítették el a kutatók. Ezeket annak alapján különböztetik meg, hogy először melyik sejtben akadtak rájuk. Így az endotélsejtből kimutatott enzim, az eNOS (=ecNOS), az idegsejtekben föllelt az nNOS (= bNOS vagy bcNOS), míg a védekezési rendszerben fontos szerepű nagy falósejt- ből (makrofágból) kivont enzim az iNOS (= macNOS). (A zárójelben levő jelöléseket a Vizi E. Szilveszter akadémikus szerkesztette Humán farmakológia című könyvből, illetőleg a Johns Hopkins Orvostudományi Egyetem világhírű gyógyszertanprofesszorának, Solomon H. Snydernek egy közelmúltbeli tanulmányából idézzük.) Ezenkívül az eNOS a vesecsatornácskák falának sejtjeiben és az agyi piramissejtekben, az nNOS a vázizomban, a hasnyálmirigy szigetsejtjeiben, a vese alsó kanyarulatos csatornájának egy részén levő sejtekben és a légutak hámsejtjeiben fordul elő, az iNOS pedig minden olyan sejtben, amely gyulladásos reakcióra képes. Habár ez a három enzimváltozat ugyanazt a reakciót katalizálja, a szerkezetük (az aminosavsorrendjük) csak 50–55 százalékban azonos, hiszen mindegyiküknek az aminosavsorrendjét más-más gén kódolja. (Érdekes viszont, hogy ugyanannak az enzimváltozatnak a szerkezete a különböző állatfajok esetében – az embert is beleértve – 85–95 százalékban megegyezik.)
De abban is eltérnek egymástól, hogy míg az eNOS a sejthártyával van kapcsolatban, addig az nNOS és az iNOS szabadon fordul elő a sejt folyékony állományában. Arról nem is szólva, hogy más-más hatásra aktiválódik az örökítőanyagukban levő génjük, azaz az enzimfehérjék szintézise, s nem egyforma módon serkentődik vagy gátlódik a működésük sem. Például az iNOS elsősorban a védekezési reakció során aktiválódik, egyebek között a nagy falósejtekből származó anyagok (citokinek) hatására.
Eret tágít, vérlemezkét gátol
A kutatások feltárták, hogy az idegi eredetű hormonok és fizikai tényezők hatására egyaránt szabaddá váló NO a leghatásosabb értágító, amely az érösszehúzó anyagok (a noradrenalin, a szerotonin, a vazopresszin és az endotelin) hatását is ellensúlyozni képes. Ezt azonban nem közvetlenül, hanem áttételesen éri el. Az NO jelenlétében ugyanis aktiválódik a sejtben a guanilát-cikláz enzim, amely a második hírvivő molekulaként számon tartott ciklikus guanozin-monofoszfátot (cGMP-t) hozza létre, s ennek közreműködésével ernyed el az erek simaizomzata. Minthogy a szabad NO igen rövid életidejű, a hatását csak helyben fejtheti ki, ám mert a vörösvérsejtekben levő vérfesték (hemoglobin) fehérjerészének szulfhidrilcsoportjaihoz is hozzákötődik, ilyen állapotban az érpálya minden részébe eljut a vérrel. Amikor aztán a hemoglobin megszabadul az általa szállított oxigéntől, az NO is könnyen leválik róla, s ott nyomban érvényesül az enyhe értágító hatása. Fontos szerepe van az érfalból szabaddá váló NO-nak a vérlemezkék egymáshoz és az ér falához való tapadásának gátlásában is. Ezúttal sem egymaga a jótevő, hanem a cGMP is. Ebbéli tevékenységében azonban nincs egyedül, mert az endotélsejtek által termelt prosztaciklin szintén akadályozza a vérlemezkék összetapadását és érfalhoz rögzülését. Ráadásul a vérlemezkékben is van csekély mennyiségű NOS, így a bennük létrejövő NO-nak szintén szerepe van abban, hogy ezek a véralvadásban fontos sejttörmelékek indokolatlanul (kórosan) ne tapadjanak egymáshoz és az ér falához. Ez a reak- ció a kívülről adott argininnel felerősíthető, mert ilyenkor a vérlemezkékben fokozódik az NO képződése. Az érpályába juttatott arginin akkor is jót tesz, amikor a ballonos értágítás következtében az endotél megsérül, s emiatt megcsappan az érbelső NO-termelése. Minthogy ilyenkor elegendő NO híján nincs semmi, ami gátolja az érfal simaizomsejtjeinek osztódását, ennek az érszűkület újbóli kialakulása lehet a következménye. Az érfal sérülése esetén ugyanis simaizomsejtek vándorolnak az érbelhártyába, s ott nemcsak osztódni kezdenek, hanem váladékot termelő sejtekké alakulnak át. A váladék egyrészt megvastagítja az érfalat, másrészt elősegíti, hogy vérlemezkék tapadjanak hozzá. A módosult simaizomsejtekből és a vérlemezkék-ből azután növekedési tényezők is szabaddá válnak, s ezek is közreműködnek abban, hogy az ér üregének az átmérője kisebb lesz. Arginin jelenlétében ellenben egyrészt az érfal ép simaizomsejtjeiben, másrészt – mint mondottuk – a vérlemezkék-ben aktiválódik az NO-t létrehozó enzim, s ez gátat szab az érfal kóros megvastagodásának.
Kettős szerepben
A bevezetőben már említettük, hogy az NO szoros kapcsolatban van az érelmeszesedés folyamatával is. Minthogy ebben a bonyolult eseménysorozatban fő szerepet kap a koleszterint szállító kis sűrűségű zsiradéktartalmú fehérje (LDL) oxidálódása, magától értődik, hogy az ezt gátló NO az érelmeszesedés ellen hat. Igen ám, csakhogy az ér fala nem termel annyi NO-t, hogy az hosszú távon megóvná az embert a sok LDL-koleszterin támadásától. Ezt az is mutatja, hogy mihelyt kórosan megszaporodik a vérben az LDL-koleszterin (tehát hiperkoleszterinémiás állapot áll fenn), visszaszorul az NO védőhatása, ami az értágulás csökkenésében is megnyilvánul. Az LDL oxidációs termékei ugyanis hatástalanítják az NO-t, s a pótlódása nem olyan mérvű, hogy felvehetné a küzdelmet a rengeteg oxidációs termékkel. Sőt, egy idő múltán maga az NO és származéka, a már említett peroxinitrit is súlyosbítja a helyzetet, mert szuperoxid jelenlétében részt vesznek az LDL oxidálásában és ezzel az érelmeszesedés elindításában, fenntartásában. Ekképp az NO az érelmeszesedést gátolja is és elő is mozdítja. Ami az előbbit illeti, ezúttal is jó hatásúnak találták az arginint, mert ezzel az NO-t szolgáltató anyaggal valamelyest még az elmeszesedett koszorúeret is tágítani tudták.
|
